导读：
认知衰退(CD)不仅导致世界范围内整体生活质量和独立性的下降，也使得患痴呆症的风险增加。虽然对认知老化的一些潜在机制的了解有所改善，但预防/减缓CD的办法仍然很有限。近期《Alzheimer"s & Dementia》期刊发表了题为"The serum metabolome mediates the concert of diet, exercise, and neurogenesis, determining the risk for cognitive decline and dementia"的研究论文，该团队检验了纵向队列(n=418)的血清样本对代用海马神经发生（HN）读数的影响，以及它们与未来 12 年期间CD和痴呆症的关系。结果提示饮食和运动通过食物代谢和运动触发的内源性因素（细胞凋亡改变和海马祖细胞完整性降低）影响认知功能下降(CD)和痴呆的风险。而这些内源性因素将血液作为与大脑沟通的媒介，可能与HN协同作用造成认知衰退和痴呆。
本研究的参与者在基线时平均年龄为76岁，66%是女性(表1)。表1中详细的描述了该团队样本的CD特征和痴呆状态。而参与者认知评估的平均时间为8.5年，痴呆平均发病年龄为85岁。该团队首先确定了神经源性过程的单个标志物与随后的CD和痴呆症之间的关联。如表1所示，%CC3阳性细胞密度(在增殖和分化期间)和%SOX2水平都与CD和/或痴呆显著相关。
表1 基线参与者的特征和玻璃体神经发生读数
1. 分化过程中的细胞死亡与未来的CD相关，而海马干细胞完整性与CD的相关性则通过定期运动得以改变
如图2A、B所示，12年期间，分化过程中%CC3阳性细胞的基线水平升高与CD显著相关。此外，作者团队发现%SOX2阳性细胞的基线水平与CD中的体育锻炼之间存在显著的交互作用，因此%SOX2的基线水平的降低与CD显著相关，但仅在不定期锻炼的参与者中（图2A、C）。
图2（A-C)：12年随访间海马神经源性过程与认知能力下降的关系2. 海马神经发生与偶发性痴呆之间的关联取决于神经源性标志物和痴呆的类型
有趣的是在痴呆症患者和对照组之间没有发现任何基线神经发生读数的显著差异。然而，当该团队对每个痴呆亚型(即AD和血管性痴呆/其他)进行单独的模型分析时，他们发现特定的神经源性标记物与特定的痴呆亚型相关(图3)。具体地说，作者发现，增殖过程中%CC3阳性细胞基线水平的降低与AD风险的增加有关（图3A、B)，而%SOX2阳性细胞基线水平的降低与血管性痴呆/其他疾病的风险增加显著相关(图3A、C)。
图3（A-C）12年随访间海马神经源性过程与痴呆症的关系到目前为止，该团队已经证明，只有特定的HN读数与CD和痴呆症相关，且最长可达12年，而体育锻炼可以改变%SOX2与CD的关联。其他任何个体神经发生读数，即%nestin-、%ki67-、%dcx-或%map2阳性细胞的密度在各组之间均无差异(表1)。接下来，作者团队随后从与CD相关的HN读数(即分化期间的%CC3和%SOX2)开始，评估了它们与运动和基线饮食变量的关系(表2)。
表2 参与者特征、运动、营养数据与玻璃体神经发生读数改变的关系
3. 整体（不良）营养状况和运动与分化过程中的细胞死亡有关，而胆固醇和类胡萝卜素水平与非运动者的海马祖细胞完整性有关
研究发现，运动和饮食都与(分化过程中)%CC3水平有关。具体地说，作者团队发现，在完全调整的模型中，血浆前白蛋白水平降低和不明代谢物水平升高都与(分化过程中)%CC3水平升高相关(图2D、E)。此外，该团队还发现，缺乏规律的体育锻炼也与(分化过程中)%CC3水平升高独立相关(图2D)。
在他们的样本中，由于%SOX2是在CD的背景下通过运动而改变的，其随后按照运动分层调查了这个特定的HN标志物与营养因素之间的关联。具体地说，作者发现，只有在完全调整的模型中，血浆低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平的升高和β-隐黄素水平的降低都与非常规锻炼者%SOX2基线水平的降低有关(图2F、G)。最后，他们将重点放在与AD和血管性痴呆/其他疾病相关的两个HN标志物上(即增殖期间的%CC3和样本中的%SOX2)。在这里，该团队发现饮食，而不是锻炼，与这两个神经发生读数相关(表2)。
图2(D-G)：饮食、运动、分化过程中细胞死亡与海马祖细胞完整性的关系(非定期运动者）4. 维生素 D 水平和整体（不良）营养，但与运动无关，与增殖过程中的细胞死亡有关，而类胡萝卜素水平和脂质代谢改变与海马祖细胞完整性有关
如图3D、E所示，血浆中维生素D和前白蛋白水平的降低都与(增殖期间)%CC3基线水平的降低独立相关。此外，与%CC3(在分化过程中)有关的同一未知代谢物水平的升高也与细胞在增殖过程中的死亡有关。 相反，如图3F、G所示，磷脂酰胆碱醚(PCO)水平降低34：1(16：1/18：0)和血浆隐黄素均与%SOX2水平的降低独立相关，后者在作者团队的样本的非运动者中也有复制的现象。此外，该团队发现PCO32：0(16：0/16：0)水平升高也与%SOX2降低有关。
图3(D-G)：饮食、运动、增殖过程中细胞死亡与海马祖细胞完整性的关系5. 规律运动和前白蛋白水平对未来CD的影响部分是由分化过程中细胞死亡介导的
为了更全面地理解观察到的运动、饮食、HN和CD/痴呆之间的关系，该团队进行了中介分析。如图2H、I所示，作者发现血浆前白蛋白水平和规律运动状态在分化过程中通过%CC3水平介导未来CD有显著的间接影响。在增殖过程中%CC3或%SOX2和他们的相关饮食变量(如维生素D、前白蛋白、不明代谢物M129、血浆隐黄素、PCO32：0[16：0/16：0]或PCO34：1[16：1/18：0]）对痴呆结果没有观察到显著的间接影响。
图2(H-I)：饮食、运动、分化过程中的细胞死亡和未来认知衰退之间的关联：细胞死亡介导了饮食/运动和认知衰退之间的关系小结
总体而言，该团队数据表明，饮食和运动可能早在CD和痴呆症发作之前就影响神经发生。而HN的改变可能标志着病理过程的开始，并可能代表CD和痴呆的生物标志物。有效地利用运动的效果并将保护性生物活性化合物纳入有针对性的饮食， 这两种干预措施来减轻/预防CD和潜在的痴呆症是一中可行有希望的办法，当然了在未来需要在神经生物学水平上更好地理解运动以及这些饮食调节剂的作用以推进这一实践。
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Du Preez A, Lefèvre-Arbogast S, Houghton V, de Lucia C, Low DY, Helmer C, Féart C, Delcourt C, Proust-Lima C, Pallàs M, Ruigrok SR, Altendorfer B, González-Domínguez R, Sánchez-Pla A, Urpi-Sardà M, Andres-Lacueva C, Aigner L, Lucassen PJ, Korosi A, Manach C, Samieri C, Thuret S. The serum metabolome mediates the concert of diet, exercise, and neurogenesis, determining the risk for cognitive decline and dementia. Alzheimers Dement. 2021 Aug 17. doi: 10.1002/alz.12428.
